尿激酶是抑制恶性肿瘤转移的一个重要药物靶标。尿激酶是纤溶系统的重要组成部分，尿激酶在一系列生理病理过程中扮演了重要的角色，肿瘤组织中尿激酶能特异性地激活纤溶酶原为纤溶酶，从而促使细胞外基质和基底膜成分如纤维蛋白、纤维连接素、层粘连蛋白等的降解，这些蛋白质的降解作用导致了肿瘤细胞发生侵袭及转移。因此，美国临床肿瘤学协会把尿激酶列入肿瘤预后的标记物，由于转移和复发是肿瘤治疗失败的主要原因，尿激酶被认为是抗恶性肿瘤的一个重要药物靶标。而尿激酶抑制剂的研究一直是国内外的一个活跃的研究领域。
最近，我中心黄明东、江龙光教授与澳大利亚伍伦贡大学Marie Ranson课题组及Michael J. Kelso课题组合作在基于尿激酶结构的抑制剂设计合成方面取得新研究进展。我们利用已经上市的利尿剂药物阿米洛利（Amiloride）作为骨架，并基于尿激酶三维结构对其进行设计改造合成，成功获得了一种化合物，能够高效专一地抑制尿激酶，同时降低了阿米洛利对上皮钠离子通道 (ENaC)的抑制作用。通过大量的蛋白质晶体结构分析，发现该化合物主要结合于尿激酶的S1β口袋区，这一区域的序列在不同丝氨酸蛋白酶家族中差异性较大的，这也解释了改造后的化合物抑制作用的高专一性。通过小鼠动物实验发现，这一类化合物对小鼠肺癌转移和胰腺癌模型都具有较好的抑制作用。这一研究工作为该化合物作新型抗癌药物治疗恶性肿瘤奠定了基础。
相关成果以“6-Substituted Hexamethylene Amiloride (HMA) Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of the Human Urokinase Plasminogen Activator for Use in Cancer”为题发表在国际著名的“医药化学杂志”上（J. Med. Chem. 2018, 61, 18, 8299-8320）。该研究工作得到澳大利亚健康与医学研究理事会的专项资助（NHMRC，Project Grant APP1100432），Marie Ranson、Michael Kelso和黄明东教授为该专项的申请人。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.8b00838
